За что ответственна система РААС?

Тезисы III Ветеринарного нефрологического конгресса
2 – 3 октября 2024 г. Москва, отель «Милан»

Лемара Юрьевна Войтова
к.в.н., член ассоциации ветеринарных врачей «НефроУроВет», нефролог, руководитель отделения нефрологии ИВЦ МВА и СВК «Свой Доктор», г. Москва

Хроническая активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) инициирует развитие нарушения работы сердца, системной гипертензии и хронической болезни почек.

Рисунок 1. Схема ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).

Ренин синтезируется как препроренин в юкстагломерулярных эпителиоидных клетках, расщепляется до проренина и либо высвобождается как проренин, либо далее обрабатывается с образованием активного ренина, который хранится в гранулах. Гранулы ренина затем высвобождаются контролируемым образом, делая ренин этапом, ограничивающим скорость каскада ренин-ангиотензин-альдостерон у большинства видов. Напротив, ангиотензиноген обычно присутствует в избытке по сравнению с ренином. Повышенный синтез и высвобождение ренина происходят в ситуациях:

• низкого системного артериального давления;
• гиповолемии;
• недостатка натрия;
• активации симпатической нервной системы.

В кровотоке ренин метаболизирует ангиотензиноген, высвобождая ангиотензин I (AngI). Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), который высвобождается из эндотелиальных клеток, превращает AngI в AngII.

Ангиотензин II (AngII) действует на 2 рецептора, рецепторы ангиотензина типа 1 и типа 2 (AT ₁ R и AT ₂ R).

Действие ангиотензина II на AT ₁ R приводит к:

• увеличению задержки натрия;
• вазоконстрикции (включая преимущественное сужение эфферентной артериолы почки);
• стимуляции жажды;
• увеличения потребности соли в рационе;
• усилению активности симпатической нервной системы;
• высвобождению альдостерона из клубочковой зоны надпочечника.

Считается, что действия AngII на AT ₂ R противодействуют действиям AT ₁ R.
Действия стимуляции AT ₂ R приводит к:

• противовоспалительному;
• антифибротическому;
• сосудорасширяющему эффекту.

AT ₂ R является доминирующим типом рецептора у плода и играет ключевую роль в развитии, но менее значим в норме у взрослого животного. Хотя при некоторых заболеваниях происходит стимуляция AT ₂ R и у взрослого животного.

Альдостерон, конечный гормон РААС, оказывает 90% минералокортикоидной активности надпочечников и является ключевым регулятором баланса натрия, калия и жидкости в организме.  Ангиотензин II и повышенная внеклеточная концентрация K ⁺, самые сильные стимуляторы секреции альдостерона, увеличивают экспрессию гена CYP11B2, который кодирует альдостеронсинтазу.

Действуя через минералокортикоидный рецептор, альдостерон модулирует экспрессию ионных каналов, насосов и обменников в эпителиальных тканях (почки, толстая кишка, слюнные и потовые железы). Это в конечном итоге приводит к увеличению трансэпителиальной реабсорбции Na ⁺ и воды и выделению K ⁺.

Минералокортикоидные рецепторы также обнаружены в неэпителиальных тканях, таких как сетчатка, мозг, миокард, гладкомышечные клетки сосудов, макрофаги, фибробласты и адпиоциты.

Таким образом, эффекты альдостерона широко распространены и выходят далеко за рамки его роли «почечного гормона». В частности считается, что альдостерон опосредует воспаление и влияет на энергетический обмен в неэпителиальных тканях.

Исследования in vitro на культивируемых сосудистых гладкомышечных клетках и кардиомиоцитах показали, что альдостерон повышает регуляцию компонентов РААС, включая активность АПФ и стимулированную AngII передачу сигнала, что приводит к повышению локальной (тканевой) активности РААС.

Поиск новых/альтернативных путей генерации и метаболизма ангиотензина привёл к открытию ангиотензина (1,12) и (1,25), которые обнаруживаются в сердечно-сосудистых и почечных тканях и служат предшественниками пептидов ангиотензина, таких как AngII

Химаза, сериновая протеаза обеспечивает независимое от АПФ образование AngII в тканях, и этот путь, вероятно, является основным генератором тканевого AngII. Фактически, химаза была названа «наиболее эффективным ферментом, образующим AngII», и высвобождается из тучных клеток, сердечных фибробластов и эндотелиальных клеток сосудов во время острого и хронического повреждения тканей и ремоделирования.  Активация химазы приводит к профибротическим, антифиброзным или провоспалительным фенотипам, причем точный фенотип или комбинация фенотипов зависят от ткани, а также природы и времени стресса.

Метаболизм/деградация ангиотензиновых пептидов представляет интерес, поскольку эти пути могут снижать уровни AngI и AngII и приводить к образованию пептидов, которые являются «активными» и, в некоторых случаях, противоречат регуляции активации РААС.

РААС, почечная гемодинамика и канальцевая функция

Основные эффекты AngII в почках включают:

• вазоконстрикцию междольковой артерии, афферентных и эфферентных артериол (наибольший эффект на последние);
• усиленную реакцию афферентных артериол на тубуло-гломерулярную обратную связь;
• сужение мезангиума клубочков.

Конечным результатом этих изменений является увеличение фракции фильтрации. Активация системы РААС усиливает реабсорбцию натрия по всем почечным канальцам, причём эффекты AngII максимальны в проксимальном канальце и петле Генле, а эффекты альдостерона максимальны в дистальном извитом канальце и собирательном протоке.

AngII и альдостерон как сердечно-сосудистые и почечные токсины

Существует значительный объем доказательств того, что AngII и альдостерон, вероятно, действуя совместно, являются «кардио-» и «нефротоксичными» (таблица 1).

Некоторые неблагоприятные эффекты хронического воздействия высоких концентраций ангиотензина II (AngII) и альдостерона на работу почек изложены в Таблице 1.

Механизмы, посредством которых повышенные уровни AngII и альдостерона приводят к фиброзу. Избыток AngII и альдостерона также напрямую приводит к дисфункции эндотелия сосудов. Активация системы РААС также способствует инфильтрации иммунных клеток, что способствует воспалению и фиброзу, сопровождающим ишемию почек, инфаркт миокарда и системную гипертонию. Вредные эффекты избытка альдостерона усиливаются, когда соотношение между натрием и альдостероном является ненормальным.

Выводы

Подавление системы РААС является ключевой стратегией в лечении хронических сердечно-сосудистых заболеваний и ХБП и достигается путём введения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (и-АПФ), блокаторов рецепторов AngII типа 1 (БРА) и антагонистов минералокортикоидных рецепторов, по отдельности или в комбинации.

Стоит помнить, что некоторые препараты и стратегии, используемые для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, включая фуросемид, амлодипин, гидралазин и диетическое ограничение натрия, могут стимулировать РААС.

Продолжение исследований этой сложной системы необходимо для улучшения медикаментозной терапии сердечно-сосудистых и почечных заболеваний, что позволит нам более искусно модулировать эту систему и улучшать клинические результаты, а значит продолжительность жизни животного.

Список используемой литературы:

1. Marisa K. Ames, Clarke E. Atkins, Bertram Pitt. The renin-angiotensin-aldosterone system and its suppression, Journal of Veterinary Internal Medicine (ACVIM), 2019.
2. De Mello WC, Frohlich ED. Clinical perspectives and fundamental aspects of local cardiovascular and renal Renin-Angiotensin systems. Front Endocrinol (Lausanne). 2014;5:16.
3. Beuschlein F. Regulation of aldosterone secretion: from physiology to disease. J Endocrinol. 2013;168(6):R85-R93.
4. Bader M. Tissue renin-angiotensin-aldosterone systems: targets for pharmacological therapy. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2010;50(1): 439-465
5. Dell’Italia LJ, Collawn JF, Ferrario CM. Multifunctional role of chymase in acute and chronic tissue injury and remodeling. Circ Res. 2018;122(2):319-336.
6. Bolignano D, Palmer SC, Navaneethan SD, Strippoli GFM. Aldosterone antagonists for preventing the progression of chronic kidney disease. Cochrane Database Syst Rev. 2014;4:1-93.
7. van den Berg TNA, Rongen GA, Fröhlich GM, Deinum J, Hausenloy DJ, Riksen NP. The cardioprotective effects of mineralocorticoid receptor antagonists. Pharmacol Ther. 2014;142(1):72-87.
8. Lantis AC, Atkins CE, DeFrancesco TC, et al. Effects of furosemide and the combination of furosemide and the labeled dosage of pimobendan on the circulating renin-angiotensin-aldosterone system in clinically normal dogs. Am J Vet Res. 2011;72(12):1646-1651.