Тезисы III Ветеринарного нефрологического конгресса
2 – 3 октября 2024 г. Москва, отель «Милан»
Екатерина Андреевна Власова
врач интенсивной терапии клиники «Белый клык», г. Москва.
Проблема антибиотикорезистености стоит очень остро, эксперты предсказывают примерно 39 млн смертей, связанных с антибиотикорезистеностью, с 2025 по 2050 год. (GBD 2021 Antimicrobial Resistance Collaborators), поэтому крайне важно относиться к назначению антибиотиков рационально.
Возвращаемся к использованию аминогликозидов в связи с растущей резистентностью Гр (-) бактерий к менее нефротоксичным антибиотикам (Silverstein/ Small Animal Critical Care Medicine, 3rd Edition 2022)
Аминогликозиды активны против широкого спектра патогенов, включая грамотрицательные энтеробактерии, грамположительные бактерии (St. aureus и St. pseudointermedius). В прошлом MRSA и MRSP сохраняли чувствительность к аминогликозидам, но сейчас устойчивость растёт. Pseudomonas aeruiginosa в целом восприимчивы к аминогликозидам, Acinetobacter baumanii в меньшей степени (Silverstein/ Small Animal Critical Care Medicine, 3rd Edition 2022).
Аминогликозиды полагаются на аэробный бактериальный метаболизм для облегчения поглощения клетками, поэтому анаэробные патогены обычно изначально устойчивы. Грамположительные факультативные анаэробы (Enterococcus) имеют ограниченную/нулевую восприимчивость из-за плохого клеточного поглощения и наличия аминогликозид-модифицирующих ферментов (AME).
Аминогликозиды усиливают активность in vitro при сочетании с другими классами антибиотиков, особенно ингибирующими синтез клеточной стенки (b-лактамы), так как эффективность аминогликозидов основана на быстром и эффективном поглощении клетками.
Несмотря на синергетические эффекты in vitro аминогликозидов и β-лактамов, метаанализ обзора клинических испытаний, сравнивающих однократные суточные дозы аминогликозидов в сочетании с β-лактамом, не продемонстрировал снижения смертности по сравнению с монотерапией β-лактамом (Heffernan et al, 2020).
Аминогликозиды ингибируют синтез бактериального белка, связываясь с субъединицей рибосомы 30S7, вызывая неправильное считывание мРНК и неправильный синтез белка. Точный механизм гибели клеток при этом неясен, но включает в себя вставку неправильных белков и увеличение поглощения аминогликозидов клетками, что приводит к полному прекращению активности рибосом. Молекулы аминогликозидов должны достичь субъединицы рибосомы 30S, чтобы вызвать дефектный синтез белка. (Silverstein/ Small Animal Critical Care Medicine, 3rd Edition 202; Davis BD, 1987)
Наиболее клинически значимая устойчивость к аминогликозидам вызвана плазмидно-опосредованными ферментами, широко классифицируемыми как фосфотрансферазы, ацетилтрансферазы и аденилтрансферазы. Эти ферменты модифицируют аминогликозиды в их открытых гидроксильных или аминогруппах, чтобы предотвратить связывание с рибосомой. Они присутствуют в периплазматическом пространстве бактерий, так что внеклеточная инактивация препарата не происходит. Плазмидная резистентность к аминогликозидам передаётся между бактериями. Один тип плазмиды может вызывать перекрёстную резистентность к нескольким аминогликозидам / неродственным противомикробным препаратам.
Один бактериальный изолят может иметь любую из множества комбинаций резистентности к различным антибиотикам. (Pohl P, et al. 1993)
Аминогликозиды — полярные, водорастворимые, слабоосновные молекулы. (Krause et al, 2016) Аминогликозиды плохо всасываются из ЖКТ, но хорошо — парэнтерально. При парэнтеральном введении эффективные концентрации достигаются в синовиальной, перилимфоидной, плевральной, перитонеальной и перикардиальной жидкости. Аминогликозиды слабо связываются с белками плазмы (менее 25%). Аминогликозиды — крупные молекулы и сильно ионизированы при физиологических значениях pH, поэтому они плохо растворимы в липидах и имеют ограниченную способность проникать в клетки и через клеточные барьеры, плохо достигают терапевтических концентраций в трансцеллюлярных жидкостях. Их кажущиеся объёмы распределения относительно невелики (<0,35 л/кг), а их периоды полувыведения у домашних животных короткие (1–2 часа). Несмотря на то, что аминогликозиды имеют небольшой объём распределения, происходит избирательное связывание с тканями, включая корковый слой почек, поэтому остатки в почках сохраняются у животных в течение длительного времени.
Аминогликозиды являются зависимыми от концентрации бактерицидными антибиотиками. Максимальная антимикробная эффективность достигается при CMax/MIC от 8 до 10 или площади под кривой (AUC) над соотношением MIC > 75. (KuKanich et al, 2008). Увеличение соотношения Cmax/MIC > 10 не приводит к значительному увеличению бактерицидной активности (Krause et al, 2016).
В прошлом аминогликозиды вводили с использованием дозировки 1раз в 8ч, однако, поскольку эффективность зависит от пиковой концентрации препарата, токсичность зависит от минимальных концентраций и существует хорошо известная PAE, предпочтительна стратегия однократного ежедневного дозирования. (Silverstein/ Small Animal Critical Care Medicine, 3rd Edition) Фармакокинетика аминогликозидов различается между породами. (KuKanich et al, 2008).
Выведение осуществляется исключительно путём почечной экскреции (клубочковой фильтрации), а неизменённый препарат быстро выводится с мочой. Нарушение функции почек снижает скорость выведения и делает необходимой корректировку частоты введения для предотвращения накопления и токсичности. (Giguère/Antimicrobial Therapy in Veterinary Medicine) Значительные индивидуальные различия в фармакокинетических параметрах между животными одного вида усугубляют проблемы токсичности с этим классом препаратов (Brown, Riviere, 1991).
Аминогликозиды легко поглощаются клетками в проксимальных канальцах почек и в ушах, что приводит к цитотоксичности в этих клетках. От 5 до 15% пациентов будут страдать от нефротоксичности, вызванной аминогликозидами, несмотря на тщательный мониторинг. (Laurent et al, 1990; Leehey et al, 1993) Часто повреждения обратимы, если обнаружены на ранней стадии лечения. (Silverstein/ Small Animal Critical Care Medicine, 3rd Edition 2022)
Нервно-мышечная блокада вплоть до угнетения дыхания — редко встречающийся побочный эффект от приёма высоких доз аминогликозидов (Krause et al, 2016)
Аминогликозиды можно использовать, при необходимости, у неонатов. Аминогликозиды не рекомендуются для рутинного использования, но могут быть выбраны по результатам бак. посева для лечения инфекций, вызванных бактериями с МЛУ, а также в качестве эмпирического выбора для покрытия грамотрицательных бактерий у пациентов, для которых риск токсичности перевешивается риском гибели от инфекции. (Rivera-Chaparro et al,2016).
Существуют рекомендации IRIS для снижения риска острого повреждения почек, индуцированного аминогликозидами.
- Global burden of bacterial antimicrobial resistance 1990–2021: a systematic analysis with forecasts to 2050, Naghavi, Mohsen et al., The Lancet, Volume 0, Issue 0 (online access)
- Deborah C. Silverstein, Kate Hopper, Small Animal Critical Care Medicine, 3rd Edition, 2022
- Heffernan AJ, Sime FB, Sun J, et al: b-lactam antibiotic versus combined b-lactam antibiotic and single-daily dosing regimens of aminoglycosides for the treatment of serious infections: a meta-analysis, Int J AntimicrobAgents, 2020.
- Brown SA, Riviere JE. 1991. Comparative pharmacokinetics of aminoglycoside antibiotics. J Vet Pharmacol Ther 14:1.
- Davis BD: Mechanism of bactericidal action of aminoglycosides, Microbiol Rev 51(3):341-350, 1987
- Pohl P, et al. 1993. Replicon typing characterization of plasmids encoding resistance to gentamicin and apramycin in Escherichia coli and Salmonella typhimurium isolated from human and animal sources in Belgium. Epidemiol Infect 111:229
- Krause KM, Serio AW, Kane TR, Connolly LE: Aminoglycosides: an overview, Cold Spring Harb Perspect Med 6(6):a027029, 2016
- KuKanich B, Coetzee JF: Comparative pharmacokinetics of amikacin in Greyhound and Beagle dogs, J Vet Pharmacol Ther 31(1):102-107, 2008.
- Laurent G, Kishore BK, Tulkens PM: Aminoglycoside-induced renal phospholipidosis and nephrotoxicity, Biochem Pharmacol 40(11):2383-2392,1990.
- Leehey DJ, Braun BI, Tholl DA, et al: Can pharmacokinetic dosing decrease nephrotoxicity associated with aminoglycoside therapy? J Am SocNephrol 4(1):81-90, 1993.
- Rivera-Chaparro ND, Cohen-Wolkowiez M, Greenberg RG. Dosing antibiotics in neonates: review of the pharmacokinetic data. Future Microbiol. 2017;12:1001-1016.
- The IRIS Board (updated 2022)