Тезисы IV Ветеринарного нефрологического конгресса
8–9 октября 2025 г., Москва, отель «Милан»
Лемара Юрьевна Войтова
к.в.н., руководитель нефролог, уролог, руководитель отделения нефрологии ИВЦ МВА и СВК «Свой Доктор»
ДРОТАВЕРИН – нет данных по животным, как и точных дозировок. Также стоит учитывать, что Дротаверин производится и используется в ограниченном количестве стран в мире в гуманной медицине.
Дротаверин — производное изохинолина, по химической структуре и фармакологическим свойствам близок к папаверину, но оказывает более выраженное и продолжительное действие. Дротаверин обладает выраженным спазмолитическим действием на гладкие мышцы за счёт ингибирования фосфодиэстеразы-4 (ФДЭ-4). ФДЭ-4 гидролизует аденозинмонофосфат (цАМФ) до аденозинмонофосфата (АМФ).
In vitro дротаверин ингибирует изофермент ФДЭ-4 без ингибирования изоферментов ФДЭ-3 и ФДЭ-5, поэтому эффективность дротаверина зависит от активности ФДЭ-4, содержание которой в разных тканях различное. Высокое содержание ФДЭ-4 отмечается в желче- и мочевыводящих путях, матке, желудочно-кишечном тракте. Гидролиз цАМФ в миокарде и гладких мышцах кровеносных сосудов происходит, главным образом, с помощью ФДЭ-3, поэтому дротаверин меньше влияет на сердечно-сосудистую систему. Дротаверин эффективен при спазмах гладкой мускулатуры как нейрогенного, так и мышечного происхождения.
Фармакокинетика Дротаверина:
Быстро и хорошо абсорбируется в желудочно-кишечный тракт. Абсорбция — 100%. Однако в системный кровоток поступает 65% принятой дозы (эффект «первого прохождения» через печень). Время достижения максимальной концентрации (ТСmах) — 45-60 мин. Связь с белками плазмы — 95-97%, преимущественно с альбумином, гамма и бета-глобуминами, а также липопротеины высокой плотности. Период полувыведения (T1/2) — 8-10 ч. За 72 ч практически полностью выводится из организма, более 50% почками (преимущественно в виде метаболитов) и около 30% кишечником. Неизмененный дротаверин в моче не обнаруживается.
Гидрохлорид дротаверина, описанный как ингибитор ФДЭ4, был оценён у 102 пациентов (людей) с коликами, вызванными камнями в почках или мочеточниках, и, как было доказано, эффективен для уменьшения боли у 80% пациентов по сравнению с 46% в группе плацебо. Наиболее частыми побочными эффектами, отмеченными у 20 из 48 пациентов, получавших ингибитор ФДЭ4, были временное снижение артериального давления, головокружение, тошнота или рвота.
Показания в медицине, связанные с органами мочевыделительной системы:
Спазм гладкой мускулатуры при заболеваниях мочевыводящих путей: нефроуролитиаз, уретролитиаз, пиелит, цистит, спазм мочевого пузыря.
Лекарственное взаимодействие: усиливает спазмолитическое действие папаверина, бендазола, и других спазмолитиков, включая м-холиноблокаторы.
ПАПАВЕРИН – нет данных по животным, как и точных дозировок.
Что удалось выяснить из литературного обзора для людей?
Известным бензилизохинолиновым алкалоидом является папаверин, который можно получить из Papaverine somniferum L. (опийного мака). Алкалоиды опия включают папаверин, морфин, кодеин, тебаин, носкапин и нарцеин, а также небольшой процент некоторых других соединений.
Папаверин признан наиболее эффективным миорелаксантом, поскольку он действует непосредственно на гладкие мышцы, оказывая сильный сосудорасширяющий эффект. Было обнаружено, что он повышает внутриклеточный уровень циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), блокируя фосфодиэстеразу цАМФ и цГМФ в гладких мышцах. Два других механизма действия папаверина – подавление высвобождения кальция из внутриклеточного пространства и блокирование кальциевых ионных каналов в клеточной мембране.
Современные фармакологические исследования у людей показали, что папаверин проявляет разнообразную биологическую активность, включая активность против эректильной дисфункции, послеоперационных вазоспазмов и вазоконстрикции лёгких, а также противовирусное, кардиопротекторное, противовоспалительное, противораковое, нейропротекторное и гестационное действие. Кроме того, папаверин также был включён для лечения спазмов гладких мышц и спазмов, связанных с желудочно-кишечными проблемами. Недавно было продемонстрировано, что папаверин обладает потенциалом контролировать SARS-CoV-2, предотвращая его цитопатическое действие. Эти эксперименты проводились как in vitro, так и in vivo, и требуют глубокого понимания механизмов действия.
У людей Гидрохлорид папаверина столь же эффективен, как и диклофенак натрия, для кратковременного облегчения боли при острой почечной колике и может быть полезен пациентам с противопоказаниями, согласно проспективному слепому клиническому исследованию, в котором приняли участие 86 пациентов с острой почечной коликой, которым вводили 120 мг папаверина гидрохлорида внутривенно.
У людей папаверин был одобрен для лечения спазмолитических заболеваний ЖКТ, желчных протоков и мочеточников. Исследований по животным не было обнаружено.
ПЛАТИФИЛЛИН – нет данных по животным, как и точных дозировок.
Платифиллин относится к блокаторам м-холинорецепторов. Оказывает миотропное спазмолитическое и слабое седативное действие.
Известная фармакодинамика у людей:
М-холиноблокатор в сравнении с атропином оказывает меньшее влияние на периферические м-холинорецепторы (по действию на гладкомышечные клетки органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и циркулярной мышцы радужки в 5 — 10 раз слабее атропина).
Холиноблокирующее действие в большей степени проявляется на фоне повышенного тонуса парасимпатической части вегетативной нервной системы или действия м-холиностимуляторов.
Вызывает расслабление гладкой мускулатуры матки, мочевого пузыря и мочевыводящих путей; оказывая спазмолитическое действие, устраняет болевой синдром. Расслабляет гладкую мускулатуру бронхов, вызванную повышением тонуса n.vagus или холиностимуляторами, увеличивает минутный объём дыхания, угнетает секрецию бронхиальных желез; снижает тонус сфинктеров.
Вызывает расширение зрачка вследствие расслабления круговой мышцы радужной оболочки. Одновременно повышается внутриглазное давление и наступает паралич аккомодации (расслабление ресничной мышцы цилиарного тела). В сравнении с атропином влияние на аккомодацию выражено меньше и короче по времени.
Возбуждает головной мозг и дыхательный центр, в большей степени — спинной мозг (в высоких дозах возможны судороги, угнетение центральной нервной системы (ЦНС), сосудодвигательного и дыхательного центров). Проникает через гематоэнцефалический барьер.
Показания в медицине, связанные с органами мочевыделительной системы: почечная колика, что является выраженным болевым синдром.
Существуют рекомендованные дозировки для людей, где указано, что при почечной колике под контролем давления вводят Платифиллин подкожно 1-2 раза в сутки (для расширения сосудов и снижения артериального давления показано внутривенное введение). И возможно стоит рассматривать дозировки, которые существуют у новорожденных и грудных детей – 0,035 мг/кг (0,0175 мл/кг), а также помнить о сравнении фармакодинамики платифиллина с атропином, что также может помочь с выбором дозировки.
Метаанализы 2018 – 2022 г.г. испытаний, включающие более 10 000 пациентов (людей), использующих альфа1 — адреноблокаторы, такие как альфузозин, тамсулозин, доксазозин, нафтопидил или силодозин, в основном для терапии уретеролитов дистального отдела мочеточника диаметром менее 10 мм, показали, что антагонисты альфа-1-АР улучшают выведение конкрементов, сокращают использование анальгетиков, а также продолжительность госпитализации.
Альфа-1-адренорецепторы подразделяются на альфа-1В-адренорецепторы, регулирующие сосудистый тонус, и альфа-1А-адренорецепторы, регулирующие тонус гладких мышц уретры. Блокада альфа-1А-адренорецепторов вызывает расслабление гладких мышц шейки мочевого пузыря и предстательной железы, улучшая отток мочи. У самцов примерно 75% альфа-1-рецепторов в предстательной железе относятся к подтипу альфа-1А. У кошек и котов 30% проксимального отдела уретры состоит из гладких мышц, а остальная часть — из скелетных. Препараты тамсулозин и силодозин более специфичны к альфа1А-рецепторам и могут оказывать более специфичное действие на уретру, чем другие препараты из этой группы.
ТАМСУЛОЗИН
Фармакокинетика Тамсулозина изучена недостаточно у животных. У людей препарат хорошо всасывается, период полувыведения составляет около 12 часов, а пиковый эффект достигается через 5–6 часов. У собак 40–50% препарата всасывается при приёме внутрь, период полувыведения составляет 1,5 часа. У людей требуется приблизительно 4–7 дней, чтобы тамсулозин достиг равновесной концентрации в плазме. Исследование на собаках показало, что после перорального приёма тамсулозина препарат удерживался в тканях нижних мочевых путей, демонстрировал пиковые уретральные эффекты через 1–2 часа после приёма дозы, и эти эффекты длились не менее 6–8 часов. Данные по фармакокинетике у кошек отсутствуют.
Показания и клиническое применение Тамсулозина у собак и кошек. Препарат применяется для улучшения результатов лечения постуретральной блокады у котов и для улучшения оттока мочи у собак после хирургического вмешательства или удаления конкрементов. Препарат улучшает отток мочи у собак с нейрогенным мочевым пузырём. Также использование Тамсулозина показано для лечения обструкции мочеточника конкрементом у кошек.
Побочные эффекты передозировки тамсулозина у собак и кошек включают летаргию/седацию, тахикардию, рвоту и гипотонию; у пожилых собак риск развития гипотонии может быть выше.
Дозировка Тамсулозина для собак из разных лекарственных справочников:
- 0,1–0,4 мг на собаку. Часто целую капсулу (0,4 мг на собаку) вводят каждые 24 часа перорально. Эффективная доза составляет 10–30 мкг/кг.
- 0,01–0,2 мг/кг перорально один раз в сутки. По некоторым данным, можно увеличить частоту применения до 12 часов, если эффект от приёма один раз в сутки не наблюдается.
Дозировка Тамсулозина для кошек из разных лекарственных справочников:
- 0,1–0,4 мг на кошку каждые 24 часа перорально.
- 0,004–0,006 мг/кг перорально один раз в сутки
Существуют любопытные данные про Празозин (также относится к группе альфа1 – адреноблокаторов, но в отличии от Тамсулозина – не селективный) у кошек и собак. Празозин снижает системное артериальное и венозное давление, а также давление в правом предсердии у пациентов с ХСН, что приводит к увеличению сердечного выброса и снижению лёгочного и системного сосудистого сопротивления. Частота сердечных сокращений может быть умеренно снижена или не меняться. Скорость клубочковой фильтрации и почечный кровоток не изменяются или могут быть увеличены. В отличие от гидралазина, празозин, по-видимому, не увеличивает высвобождение ренина. У кошек празозин не обладает антагонистическим действием на медетомидин или ксилазин-индуцированный диурез.
Для собак с положительным результатом теста на мутацию MDR1 следует рассмотреть альтернативные препараты до тех пор, пока не появится дополнительная информация; если это невозможно, следует рассмотреть снижение дозы и усиление мониторинга, особенно артериального давления.
В побочных эффектах празозина у кошек и собак кроме ожидаемой артериальной гипотензии также указано воздействие на ЦНС (летаргию, головокружение [обычно преходящее]), воздействие на ЖКТ (тошнота, рвота, диарея, запор) и повышение уровня никтитановой кислоты. У людей отмечалась толерантность к препарату, но коррекция дозы, временная отмена препарата и/или добавление антагониста альдостерона (например, спиронолактона) обычно устраняют этот эффект.
В исследовании у собак и крыс, получавших препарат в дозе 25 мг/кг в день в течение одного года, наблюдалась атрофия и некроз яичек, а у самцов крыс, получавших препарат в дозе 75 мг/кг в день, наблюдалось снижение фертильности.
Список использованной литературы:
Papaverine: A Miraculous Alkaloid from Opium and Its Multimedicinal Application Sania Ashrafi , Safaet Alam, Arifa Sultana, Asef Raj, Nazim Uddin Emon, Fahmida Tasnim Richi, Tasnuva Sharmin, Myunghan Moon, Moon Nyeo Park and Bonglee Kim. Molecules 2023, 28, 3149. https:// doi.org/10.3390/molecules28073149
Snir, N.; Moskovitz, B.; Nativ, O.; Margel, D.; Sandovski, U.; Sulkes, J.; Livne, P.M.; Lifshitz, D.A. Papaverine Hydrochloride for the Treatment of Renal Colic: An Old Drug Revisited. A Prospective, Randomized Study. J. Urol. 2008, 179, 1411–1414.
Romics I, Molnár DL, Timberg G, Mrklic B, Jelakovic B, Köszegi G, Blaskó G (2003) The effect of drotaverine hydrochloride in acute colic pain caused by renal and ureteric stones. BJU Int 92:92–96
Campschroer T, Zhu X, Vernooij RW, Lock MT (2018) Alpha-blockers as medical expulsive therapy for ureteral stones. Cochrane Database Syst Rev 4:CD008509. 10.1002/14651858.CD008509.pub3)
Liu H, Wang S, Zhu W, Lu J, Wang X, Yang W (2020) Comparative efficacy of 22 drug interventions as medical expulsive therapy for ureteral stones: a systematic review and network meta-analysis. Urolithiasis 48:447–457
Sharma G, Pareek T, Kaundal P, Tyagi S, Singh S, Yashaswi T, Devan SK, Sharma AP (2022) Comparison of efficacy of three commonly used alpha-blockers as medical expulsive therapy for distal ureter stones: a systematic review and network meta-analysis. Int Braz J Urol 48:742–759
PAPICH HANDBOOK OF VETERINARY MEDICINE, FIFTH EDITION ISBN: 978-0-323- 70957- 6 Copyright © 2021 by Elsevier, Inc. All rights reserved.
Veterinary Drug Handbook 10TH Edition James A. Budde, PharmD, DICVP Dawn M. McCluskey, DVM
https://medi.ru/instrukciya/drotaverin-ubf_19669/
https://medi.ru/instrukciya/platifillina-gidrotartrat_22459/