Фторхинолоны в урологии — резерв или первая линия?

Тезисы III Ветеринарного нефрологического конгресса
2 – 3 октября 2024 г. Москва, отель «Милан»

Наталья Николаевна Редькина
нефролог клиники «Белый Клык», г. Москва

Ветеринарные препараты: энрофлоксацин, марбофлоксацин, прадофлоксацин, орбифлоксацин.

Медицинские препараты, не зарегистрированные для ветеринарного применения, но иногда используемые в ветеринарии – ципрофлоксацин и левофлоксацин.

Характеристика фторхинолонов

Бактерицидные антибиотики широкого спектра действия. Механизм действия: ингибирования ферментов микробной клетки – ДНК-гиразы и топоизомеразы IV, что приводит к нарушению синтеза ДНК и РНК бактериальной клетки. Спектр активности. Обладают широким спектром. Наиболее активны против Грамотрицательных бактерий, в том числе включая штаммы, устойчивые к пенициллинам и цефалоспоринам, проявляют активность против Грамположительных бактерий, а также Mycoplasma spp. Все фторхинолоны, кроме прадофлоксацина, одобренные в ветеринарии, считаются неэффективным против облигатных анаэробов.

Фторхинолоны — дозозависимые антибиотики, поэтому критически важно использовать максимально возможную дозировку для предотвращения развития резистентности и достижения клинической эффективности.

Биодоступность и распределение. Ветеринарные фторхинолоны имеют высокую биодоступность при пероральном приёме и обширное распределение в тканях у собак и кошек. Особенно высокие концентрации обнаруживаются в почках и печени, терапевтические концентрации также достигаются в простатической жидкости, костной ткани и спинномозговой жидкости.

Фторхинолоны обладают хорошей постантибиотической эффективностью. Например, в исследованиях по марбофлоксацину продолжительность бактерицидной активности оценивалась ex vivo в моче собак и кошек, определялась от 2 до 5 дней после однократного введения в зависимости от дозировок.

Побочные действия и противопоказания. Могут вызывать артропатию у молодых растущих животных, за счёт повреждения хрящевой ткани. Особенно восприимчивы собаки средних и крупных пород в возрасте от 4 до 28 недель. В высоких дозах могут обладать токсичностью для ЦНС, провоцировать судорожный синдром. Энрофлоксацин в высоких дозах может приводить к развитию ретинопатии у кошек.

Развитие резистнтности

В основном резистентность бактерий к фторхинолонам развивается по типу хромосомной мутации по генам, кодирующим ДНК-гиразу или топоизомеразу IV. В этом случае резистентность развивается только в пределах класса хинолонов, перекрёстной резистентности к антимикробным препаратам других классов не развивается.

Другой механизм резистентности связан с нарушением проницаемости внешней клеточной мембраны бактерий (в частности, с нарушением транспорта через пориновые каналы), в результате чего нарушается проникновение препарата в клетку. С другой стороны, резистентность может быть связана с активацией белков выброса, которые приводят к выведению фторхинолонов из клетки. При развитии резистентности в результате нарушения транспортных систем клетки она может носить перекрестный характер с другими антимикробными препаратами (бета-лактамы, аминогликозиды и др.), для которых также имеет значение нормальный транспорт в клетку или ускорение выведения из клетки.

Фторхинолоны – первая линия или резерв?

Фторхинолоны относятся к антибиотикам второй линии. Кроме того, они являются критически важными противомикробными препаратами.

Что значит вторая линия? Это значит, что препараты должны использоваться только тогда, когда результаты культуральных исследований или клинические и эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что антибиотики 1-го ряда не будут эффективным. Везде, где возможно, применение препаратов второй линии должно подтверждаться культуральными исследованиями с определением антибиотикочувствительности.

Что значит «критически важные противомикробные препараты»?

Фторхинолоны классифицируются ВОЗ как критически важные противомикробные препараты для человека, поскольку они соответствуют двум критериям.

Критерий 1: противомикробный препарат, являющийся единственным средством или одним из ограниченных доступных методов лечения серьёзного заболевания человека.

Это касается лечения видов кампилобактериозов, а также инфекций, вызванных Сальмонеллой или Шигеллой с множественной лекарственной устойчивостью.

Критерий 2: антимикробный агент, используемый для лечения заболеваний, вызванных микроорганизмами, которые могут передаваться человеку из нечеловеческих источников или заболеваний человека, вызванных организмами, которые могут приобрести гены устойчивости из нечеловеческих источников.

Учитывается передача некоторых видов Кампилобактерий и Энтеробактерий, включая кишечную палочку и виды сальмонеллы от животных.

Использование данных препаратов у домашних животных является дополнительным фактором риска возникновения и передачи устойчивости к противомикробным препаратам у человека. Хотя этот риск наблюдается прежде всего в животноводстве, не следует недооценивать собак и кошек, их тесный контакт с человеком потенциально увеличивает риск межвидовой передачи МЛУ-бактерий.

Чтобы избежать нормативных ограничений или запрета на использование фторхинолонов в будущем, к их применению в ветеринарной практике необходимо подойти с большой ответственностью.

Когда фторхинолон – препарат выбора в урологии?

Как препарат первой линии, фторхинолоны могут быть назначены при опасных для жизни инфекциях (пиелонефрит или сепсис) или заболеваниях, где их фармакокинетика имеет преимущество (простатит).

Хорошая диффузия фторхинолонов в ткани обусловлена их физико-химическими свойствами: высокой липофильностью, большим значением рКа и низким связыванием с белками, они обладают хорошей способностью накапливаться в кислой среде простаты, чем и обуславливается их выбор при бактериальном простатите.

Рекомендации, которым необходимо следовать при применении фторхинолонов: провести бактериологическое исследование перед началом лечения, снизить риск развития устойчивости к противомикробным препаратам путём «деэскалации». Если результат культурального исследования показывает, что антибиотик более узкого спектра действия может быть использован, использовать рекомендуемую дозу и избегать длительного лечения.

В лечении бактериальных инфекций нижних мочевыводящих путей фторхинолоны не должны быть препаратами первой линии и должны использоваться как резерв с учётом результатов бактериологического исследования.

Препараты и дозировки

Энрофлоксацин

В организме многих животных метаболизируется до активного компонента- ципрофлоксацина. Абсорбция при пероральном приёме у собак 75-80%, у кошек 100%.

Дозы: Собаки 5-20 мг\кг, Кошки 5 мг\кг 1 раз в день.

Марбофлоксацин.

Абсорбция при пероральном приёме близка к 100%.

Дозировки для кошек и собак 2.75-5.5 мг\кг 1 раз в день.

Орбифлоксацин (отсутсвует в РФ).

Используется в основном у кошек иногда у собак.

Абсорбция при пероральном приёме у кошек и собак 100%. Суспензия у кошек имеет меньшую абсорбцию, чем таблетки.

Дозы: Таблетки 2.5-7.5 мг\кг 1 раз в день, Суспензия 7.5 мг\кг кошки, 2.5-7.5 мг\кг собаки 1 раз в день.

Прадофлоксацин (отсутствует в РФ)

Третье поколение фторхинолонов. Более широкий спектр, включая анаэробные бактерии и грамположительные кокки.

Абсорбция при пероральном приёме у собак 100 %. У кошек таблетки 70 %, суспензия меньше.

Дозы: Собаки 3-5 мг\кг 1 раз в день , Кошки 3-5 мг\кг таблетки, 5 – 7.5 мг\кг суспензия 1 раз в день.

Левофлоксацин

Медицинский препарат. L изомер офлоксацина. Пероральная абсорбция у собак 100%, у кошек 86%.

Дозы основаны на достижении клинических концентраций в плазме, исследования на собаках и кошках не проводились.

Собаки 25 мг\кг перорально, 25 мг\кг в\в (медленная инфузия)- 1 раз в день

Кошки 20 мг\кг перорально, 10 мг\кг в\в ( медленная инфузия) 1 раз в день.

Ципрофлоксацин.

Пероральная абсорбция у собак в исследовании имеет большую вариабельность. Может приближаться к 74-97%, но у некоторых собак составляет 42%, среднем 58%. У кошек пероральная абсорбция низкая в среднем 22-33%. Исследования эффективности у кошек и собак не проводились. Дозы основаны на достижении клинических концентраций в плазме, но стоит учитывать возможную низкую биодоступность.

Дозы: Собаки 25 мг\кг перорально, 15 мг\кг в\в – медленная инфузия 1 раз в день.

Кошки 20 мг\кг перорально, 10 мг\кг в\в – 1 раз в день.

Литература:

Antibacterial activity of marbofloxacin. A new fluoroquinolone for veterinary use against canine and feline isolates M Spreng 1, J Deleforge, V Thomas, B Boisramé, H Drugeon PMID: 8583541 DOI: 10.1111/j.1365-2885.1995.tb00592.x
Ciprofloxacin Pharmacokinetics in Clinical Canine Patients M.G. Papich J Vet Intern Med. 2017 Sep-Oct; 31(5): 1508–1513. Published online 2017 Aug 3. doi: 10.1111/jvim.14788