Тезисы IV Ветеринарного кардиологического конгресса
Москва, 28–29 мая 2024 г., отель «Милан»
Екатерина Анатольевна Юдина
кардиолог ИВЦ МВА, г. Москва
Аббревиатуры: МВС – мочевыделительная система, ЗСН – застойная сердечная недостаточность, РААС – ренин-ангиотензин-альдостероновая система, САС – симпатоадреналовая система, СД – сахарный диабет, СН – сердечная недостаточность, ХБП – хроническая болезнь почек, ХСН – хроническая сердечная недостаточность, SGLT – глюкозно-натриевый котранспортер
Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2‑го типа (sodium/glucose cotransporter 2, SGLT2), или глифлозины, представляют собой относительно новую группу пероральных сахароснижающих препаратов, активно используемую в медицине человека в последние несколько лет. Средства разработаны, в первую очередь, для пациентов с сахарным диабетом 2 типа (Инсулинонезависимый сахарный диабет, обусловленный развитием инсулинорезистентности (СД2)), а гипогликемический эффект достигается за счёт глюкозурии [2].
Ингибиторы SGLT2 были одобрены для применения у людей в 2013 г., хотя историю их можно проследить ещё с начала XIX века. В 1835 г. из коры корней яблони был выделен флоризин, который можно считать предшественником современных ингибиторов SGLT2. Применение вещества у людей и животных (в т.ч. собак и кошек) приводило к развитию глюкозурии, что в те времена считалось основным маркером диабета. Таким образом, флоризин считался «диабетогенным» препаратом и использовался, в основном, в ходе различных экспериментов. Позднее, в 1920 году был определён механизм действия вещества, заключающийся в ингибировании натрий-глюкозных транспортных белков в нефроне (SGLT1 и SGLT2), обеспечивающих реабсорбцию глюкозы из первичной мочи [6, 12, 23].
Натрий-глюкозные транспортёры (SGLT) – семейство транспортных белков, которые играют важную роль в поддержании баланса глюкозы в крови. SGLT1 и SGLT2 — два наиболее известных представителей этого семейства. SGLT2 является основным транспортёром, способствует возвращению глюкозы из проксимальных почечных канальцев обратно в кровоток и отвечает примерно за 90% почечной реабсорбции. Ингибируя SGLT2, глифлозины предотвращают обратный захват глюкозы из клубочкового фильтрата, снижают уровень глюкозы в крови и способствуют глюкозурии (Рис. 1).
Однако глифлозины не являются абсолютно селективными к SGLT2 и оказывают ингибирующее действие на другие белки семейства, в том числе, SGLT1. SGLT1 – второй натрий-глюкозный котранспортер, представленный в почечных канальцах, однако, вклад его в реабсорбцию глюкозы из первичной мочи гораздо ниже, нежели SGLT2. Тем не менее, при применении глифлозинов, блокирующих котранспортер 2-го типа, остаточная реабсорбция посредством SGLT1 в почках и кишечнике защищает больных от развития гипогликемических осложнений [19, 22].
Рисунок 1. Физиологическая реабсорбция глюкозы в почечных канальцах. Glucose – глюкоза, Collection duct – собирательная трубка, S1 segment of proximal tubule – S1 сегмент проксимального канальца, Distal S2/S3 segment of proximal tubule – дистальный S2/S3 сегмент проксимального канальца, reabsorption – реабсорбция. Источник – [7].
У пациентов с СД2 редукция уровня глюкозы и гипергликемии ведёт к снижению глюкотоксичности, улучшению функции β-клеток и чувствительности к инсулину, подобно другим антигипергликемическим препаратам [23].
Первоначально ингибиторы SGLT2 классифицировались только как сахароснижающие средства. Однако, крупные клинические исследования, проведённые с применением их у пациентов с СД2, указали на кардио- и нефропротекторные эффекты препаратов. Более того, в процессе изучения выяснилось, что эта польза не ограничивается пулом пациентов-диабетиков и присутствует у людей с исходно нормальным гликемическим статусом.
По результатам нескольких крупных исследований, добавление ингибиторов SGLT2 к стандартной терапии ХСН у пациентов с или без СД достоверно снижает риски сердечно-сосудистой смерти, фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий, госпитализации по причине СН, приводит к улучшению качества жизни пациентов. У людей снижается риск прогрессирования альбуминурии, устойчивого падения СКФ, смертности по причине ухудшения функции почек и количество случаев, когда становится необходима заместительная почечная терапия. У пациентов, госпитализированных по причине ЗСН, удавалось добиться более раннего и устойчивого регресса застойных явлений и скорейшей выписки на амбулаторное лечение [17]. В исследовании RECEDE-CHF Trial добавление эмпаглифлозина у пациентов с СН и СД2 к стандартной позволило снизить дозы петлевых диуретиков в опытной группе [18].
При этом во всех работах глифлозины показывают высокий уровень безопасности. Среди описанных побочных явлений можно обозначить риски развития инфекций нижних отделов МВС, кетоацидоз, гипогликемию, а также переломы костей, развитие гангрены Фурье, диарею. Необходимо понимать, что терапия препаратами у пациентов с СД оправдана только в случае сохранения способности к синтезу эндогенного инсулина (т.е. при инсулинорезистентности, СД 2 типа). В противном случае высока опасность развития гипогликемии и тяжёлого кетоацидоза. Снижение функции почек возможно при неосторожном применении у больных с гиповолемией, гипотонией, совместно с высокими дозами диуретиков и ингибиторов РААС. Нужно иметь в виду, что инициация терапии ингибиторами SGLT2 может приводить к начальному снижению почечной фильтрации, однако оно выражено незначительно и имеет преходящий характер (примерно 2 недели), не являясь причиной для отмены лечения [5]. При этом препараты имеют благоприятное влияние на пациентов с исходной почечной патологией и альбуминурией, применение их ассоциировано с долгосрочным замедлением снижения СКФ. Глифлозины одобрены для применения у пациентов с СКФ ≥ 25 15 мл/мин/1,73 м2 [1].
В настоящее время существует множество доказательств и гипотез благоприятного влияния ингибиторов SGLT2 на функцию сердечно-сосудистой системы и почек. Помимо редукции факторов риска, широко известных для человека и связанных с гипергликемией, к ним относится ряд метаболических эффектов: усиление кетогенеза и продукция кетонов, являющихся более выгодным энергетическим субстратом для миокарда, оптимизация работы кальциевого цикла, улучшение функции митохондрии, профилактика фиброза и гипертрофии, снижение окислительного стресса и воспаления, усиление продукции эритропоэтина [23]. Ингибиторы SGLT2 работают как осмотические диуретики, следственно, могут способствовать разрешению отёчного синдрома и позволяют снизить дозы петлевых диуретиков. Интересно то, что они меньше способствуют активации САС и РААС и больше влияют на редукцию интерстициальной жидкости, нежели внутрисосудистой, что подтверждается как в математических моделях, так и при помощи биоэлектрического импедансного анализа у людей [13, 20]. Воздействуя на тубуло-интерстициальную обратную связь, глифлозины способствуют сужению приносящей артериолы почек, что облегчает гиперфильтрацию (особенно в сочетании с антагонистами РААС) и способствует снижению степени альбуминурии и повреждения почечных клубочков [9].
Рисунок 2. Тубуло-гломерулярная обратная связь при применении глифлозинов. ТГС – тубуло-гломерулярная обратная связь, СКФ – скорость клубочковой фильтрации, macula densa – плотное пятно. Источник – [14].
Совокупность полученных результатов привела к тому, что два наиболее изученных препарата – дапаглифлозин и эмпаглифлозин, были включены в обновлённые европейские, американские и российские рекомендации по лечение ХСН как со сниженной, так и сохранённой фракцией выброса.
К сожалению, в ветеринарии мало данных о возможности и перспективах применения глифлозинов при заболеваниях сердца, почек и сердечной недостаточности. Помимо разнообразных данных, полученных на грызунах и кроликах в условиях эксперимента, существует ограниченное количество работ по фармакокинетике отдельных субстанций у лабораторных животных и собак. Положительный опыт применения канаглифлозина при экспериментально-индуцированной аритмии у биглей, статья по оценке изменений почечной фильтрации при применении препаратов у здоровых кошек. В большинстве публикаций присутствуют серьёзные ограничения, в том числе малые выборки и короткий период наблюдения [3, 6, 18].
Простота использования ингибиторов SGLT2 и мощный сахароснижающий эффект послужили тому, что группа препаратов нашла свою нишу и в ветеринарии. В 2017-2018 гг. велаглифлозин и бексаглифлозин были исследованы у кошек с плохо контролируемым сахарным диабетом, продемонстрировали неплохой профиль безопасности и хороший эффект в редукции гипергликемии. При этом, по сравнению с инсулином, препараты не требуют многократного инъекционного введения, сложной титрации доз, строгого соотношения с кормлением и менее опасны в контексте развития гипогликемии [12, 15, 21]. Тем не менее, одним из грозных осложнений остается опасность развития кетоацидоза (в т.ч. так называемого эугликемического кетоацидоза), поэтому кошкам, получающим глифлозины, необходим строгий контроль уровня кетонов в крови и моче. Более того, разумный подход должен заключаться не в замене инсулина на глифлозины, поскольку многие кошки, проявляющие симптомы СД и получающие лечение, имеют недостаток эндогенного инсулина, а в комбинированной терапии при сохранении гипергликемии [7]. Наличие сопутствующего панкреатита (что увеличивает вероятность недостатка эндогенного инсулина) и ХБП> 2 стадии по IRIS также являются противопоказаниями для применения препаратов [12].
Таким образом, появление глифлозинов — новых препаратов с возможностью многофакторного воздействия на звенья кардиоренального континуума, стало одним из нашумевших событий медицины человека последних лет [8, 23]. Их применение обеспечивает для пациентов ряд значимых клинических преимуществ, позволяющих улучшить качество жизни и прогноз пациентов с СД, ХБП и ХСН. Возможно, использование препаратов этого класса имеет перспективы и в ветеринарной медицине. Например, в качестве диуретиков с меньшим количеством побочных эффектов, для дополнения основной терапии и в попытках снизить количество петлевых диуретиков. Необходимы дальнейшие исследования на этот счёт у собак и кошек.
Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю., и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. (10-й выпуск) // Сахарный диабет. — 2021. — Т. 24 — №S1. — С. 1-232.
Кобалава Ж. Д., Лазарев П.В. и др. Ингибиторы SGLT2: обоснование и перспективы применения при сердечной недостаточности. М.: Клинические семинары. Кардиология. 2018;58(2).
A Gal, S E Burton et al. The effect of the sodium-glucose cotransporter type-2 inhibitor dapagliflozin on glomerular filtration rate in healthy cats. Domest Anim Endocrinol. 2020 Jan:70:106376
Beldhuis IE et al. Evidence-Based Medical Therapy in Patients With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction and Chronic Kidney Disease. Circulation 2022, 145:693-712. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.052792
Chang-Ik Choi Sodium-Glucose Cotransporter 2 (SGLT2) Inhibitors from Natural Products: Discovery of Next-Generation Antihyperglycemic Agents. Molecules. 2016 Sep; 21(9): 1136. doi: 10.3390/molecules21091136
Chen L, Mao Y et al. Pharmacokinetics, Biotransformation, Distribution and Excretion of Empagliflozin, a Sodium-Glucose Co-Transporter (SGLT 2) Inhibitor, in Mice, Rats, and Dogs. Journal of Pharmaceutics & Drug Development Volume 3 | Issue 3 March 23, 2015
Edward C. Feldman, Richard W. Nelson et al. Canine and feline endocrinology, 14 edition. 2015 by Saunders, an imprint of Elsevier Inc. ISBN: 978-1-4557-4456-5
Galiero, R.; Pafundi, P.C.; Nevola, R.; Rinaldi, L.; Acierno, C.; Caturano, A.; Salvatore, T.; Adinolfi, L.E.; Costagliola, C.; Sasso, F.C. The Importance of Telemedicine during COVID-Pandemic: A Focus on Diabetic Retinopathy. J. Diabetes Res. 2020, 2020,9036847.
Hannes Neuwirt, MD, Andrea Burtscher et al. Tubuloglomerular Feedback in Renal Glucosuria: Mimicking Long-term SGLT-2 Inhibitor Therapy. Kidney Med. 2020 Jan-Feb; 2(1): 76–79.
Hongyan Liu, Vikas S Sridhar et al. SGLT2 Inhibition in Type 1 Diabetes with Diabetic Kidney Disease: Potential Cardiorenal Benefits Can Outweigh Preventable Risk of Diabetic Ketoacidosis. Curr Diab Rep. 2022 Jul;22(7):317-332.
Jay H Shubrook, Babak Baradar Bokaie et al. Empagliflozin in the treatment of type 2 diabetes: evidence to date Drug Des Devel Ther. 2015 Oct 30:9:5793-803. doi: 10.2147/DDDT.S69926.
- Catharine Scott-Moncrieff The Role of Sodium–Glucose Cotransporter 2 Inhibitors in Feline Diabetes Mellitus Management. TVP December 8, 2023 | Issue: January/February 2024
Karen M Hallow Gabriel Helmlinger et al. Why do SGLT2 inhibitors reduce heart failure hospitalization? A differential volume regulation hypothesis. Diabetes Obes Metab 2018 Mar;20(3):479-487 doi: 10.1111/dom.13126. Epub 2017 Nov 15.
Kerolos Wagdy, Peter Selwanos. DAPA-HF trial signals the birth of ‘diabetic cardiology’ and more. Glob Cardiol Sci Pract. 2020 Nov 30; 2020(2): e202022.
M Hoenig, M Clark et al. Effects of the sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitor velagliflozin, a new drug with therapeutic potential to treat diabetes in cats. J Vet Pharmacol Ther. 2018 Apr;41(2):266-273
Natalie A Mordi, Ify R Mordi et al. Renal and Cardiovascular Effects of SGLT2 Inhibition in Combination With Loop Diuretics in Patients With Type 2 Diabetes and Chronic Heart Failure: The RECEDE-CHF Trial. Circulation 2020 Nov 3;142(18):1713-1724.
Piotr Ponikowski, Jasper Tromp et al. SGLT2 inhibition in patients hospitalized for acute decompensated heart failure: rationale for and design of the EMPULSE trial. February 2021 European Journal of Heart Failure 23(5)
Ryo Nishinarita, Shinichi Niwano et al. Canagliflozin Suppresses Atrial Remodeling in a Canine Atrial Fibrillation Model. J Am Heart Assoc 2021 Jan 19;10(2):e017483. doi: 10.1161/JAHA.119.017483. Epub 2021 Jan 5
Sachie Hirose, Shinsuke Nakajima et al. Impact of the 8-week Administration of Tofogliflozin for Glycemic Control and Body Composition in Japanese Patients with Type 2 Diabetes Mellitus Intern Med 2016;55(22):3239-3245.
Scheen AJ. SGLT2 inhibition: Efficacy and safety in type 2 diabetes treatment. Expert Opin Drug Saf. 2015;14:1879–1904. [PubMed] [Google Scholar]
Suzanne L Benedict 1, Orla M Mahony et al. Evaluation of bexagliflozin in cats with poorly regulated diabetes mellitus. Can J Vet Res. 2022 Jan;86(1):52-58.
Teresa Salvatore, Raffaele Galiero et al. An Overview of the Cardiorenal Protective Mechanism of SGLT2 Inhibitors. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 3651. https://doi.org/10.3390/ijms23073651