• Ищем...

Левосимендан, бозентан – показания, противопоказания, риски

Зоя Георгиевна Амбернади
кардиолог клиники «Белый Клык», г. Москва

 

Левосимендан – инодилататор, показан в медицине человека для краткосрочного лечения острой декомпенсации хронической сердечной недостаточности, а также в случаях недостаточной эффективности стандартной терапии.

Основными фармакологическими эффектами левосимендана являются:

а) инотропный – повышение сократимости сердца благодаря сенситизации тропонина С к кальцию;

б) вазодилатация;

в) кардиопротекция.

Два последних эффекта связаны с открытием саркоплазматических и митохондриальных АТФ-зависимых калиевых каналов.

  Проводились медицинские клинические исследования (около 3500 пациентов):

   LIDO: левосимендан сравнивали с добутамином в двойном слепом рандомизированном исследовании в параллельных группах у 203 пациентов с сердечной недостаточностью ишемической или неишемической этиологии со сниженным сердечным выбросом, которые нуждались в катетеризации правой половины сердца и внутривенном лечении инотропным препаратом. Пациенты, рандомизированные в группу левосимендана, получали лечение в виде болюса 24 мкг/кг в течение 10 мин, а затем 24-часовой внутривенной инфузии препарата в дозах 0,1–0,2 мкг/кг/мин.  (1,2)

   Исследование с выбором оптимального режима дозирования: диапазон суточных терапевтических доз левосимендана был установлен в двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании с участием 151 пациента со стабильной (преимущественно III функционального класса (ФК) по NYHA) сердечной недостаточностью ишемического генеза. Левосимендан вводили болюсно в дозе 3–36 мкг/кг в течение 10 мин с последующей внутривенной 24-часовой инфузией в дозах 0,05–0,6 мкг/кг/мин. (1,3)

 Исследование с увеличением дозы: в плацебоконтролируемом двойном слепом рандомизированном исследовании в параллельных группах изучали принудительное титрование, продолжение или прекращение приёма левосимендана у 146 пациентов, госпитализированных с декомпенсированной сердечной недостаточностью (III или IV ФК по NYHA) вследствие поражения коронарных артерий (60%) или дилатационной кардиомиопатии (40%) (4). Пациенты получали лечение в виде внутривенной инфузии левосимендана в дозах от 0,1 до 0,4 мкг/кг/мин. Исследование было разделено на три фазы. В первые 6 ч повышаемые дозы левосимендана (n = 98) сравнивали с плацебо (n = 48). С 6 до 24 ч пациенты группы левосимендана продолжали получать исследуемый препарат в виде инфузии. На 24-м часу эти пациенты были рандомизированы в группу продолжения слепого приёма левосимендана или в группу плацебо (прекращения приёма левосимендана), которые применяли до 48 ч. (1,4,5)

Исследование RUSSLAN. Безопасность левосимендана при левожелудочковой недостаточности как осложнении острого инфаркта миокарда изучали в плацебоконтролируемом двойном слепом рандомизированном исследовании RUSSLAN в параллельных группах у 504 пациентов, включённых в исследование в течение 5 дней после инфаркта миокарда (1,5). Пациенты, рандомизированные в группу левосимендана, получали лечение в виде болюса 6–24 мкг/кг в течение 10 мин, а затем 6-часовой внутривенной инфузии препарата в дозах 0,1–0,4 мкг/кг/мин. Инвазивные исследования гемодинамики в этой работе не проводили.

Исследования REVIVE. В исследованиях REVIVE I и REVIVE II оценивали влияние левосимендана на тяжесть симптомов сердечной недостаточности по комбинированной конечной точке, включавшей субъективную оценку пациентом тяжести симптомов (через 6 и 24 ч и 5 дней) и признаки ухудшения состояния (включая смерть пациента) в течение 5 дней после начала 24-часовой инфузии препарата. Два этих рандомизированных двойных слепых плацебоконтролируемых исследования в параллельных группах с участием пациентов с ОДСН были проведены в основном в США. Дизайн пилотного исследования REVIVE I (n = 100) позволял оценить приемлемость выбранной комбинированной оценки результатов (8); REVIVE II (n = 600) представляло собой исследование III фазы (1,8). Пациенты, рандомизированные в группу левосимендана, получали препарат болюсно в дозе 6–12 мкг/кг в течение 10 мин с последующей 24-часовой внутривенной инфузией в дозах 0,1–0,2 мкг/кг/мин (в дополнение к стандартной терапии).

Исследование SURVIVE – двойное слепое рандомизированное исследование, включавшее 1327 пациентов с тяжёлой сердечной недостаточностью с систолической дисфункцией, в котором сравнивали влияние левосимендана и добутамина на смертность. Пациенты в группе левосимендана получали (помимо стандартной терапии ОСН) препарат болюсно в дозе 12 мкг/кг в течение 10 мин с последующей 24-часовой внутривенной инфузией в дозах 0,1–0,2 мкг/кг/мин (1,10).

Гемодинамика: левосимендан вызывает значимое дозозависимое увеличение сердечного выброса, ударного объёма сердца и частоты сердечных сокращений, снижает давление заклинивания лёгочных капилляров, среднее артериальное давление (АД), среднее давление в лёгочной артерии, среднее давление в правом предсердии и общее периферическое сопротивление (1,3). Увеличивает сердечный выброс (чуть сильнее, чем добутамин (1,2,9), ударный объём сердца, частоту сердечных сокращений, давление заклинивания лёгочных капилляров), не вызывая устойчивости (1,5), Влияние на гемодинамические показатели может сохраняться до 7–9 дней после прекращения инфузии левосимендана вследствие образования активного метаболита OR-1896 (1, 11).

Артериальное давление: по данным исследования REVIVE, левосимендан значимо снижает АД в сравнении с плацебо (1,8). Согласно инструкции по медицинскому применению, левосимендан следует применять с осторожностью у пациентов с низким исходным систолическим или диастолическим АД (САД, ДАД), а также при риске развития гипотензии.

Симптомы ЗСН уменьшались (1,2,4,8,12)

Нейрогормоны: В нескольких исследованиях было выявлено, что левосимендан вызывает быстрое и устойчивое снижение уровня натрийуретических пептидов (1, 10,11)

Влияние на смертность: в исследованиях LIDO, RUSSLAN смертность снижалась (1,2,5).

Влияние на почки: наблюдалось улучшение креатинина и мочевины у пациентов с ОСН (1), однако тяжёлая почечная недостаточность является противопоказанием к применению, так как нет формальных исследований, однако было выявлено, что у таких пациентов увеличивается время выведения метаболитов (8,10).

Нежелательные явления: гипотония, желудочковые нарушения ритма, мерцательная аритмия, гипокалиемия (1,8,10)

Прогрессирующая ЗСН, рефрактерные пациенты: ряд небольших исследований, в которых левосимендан повторно/периодически вводили пациентам с прогрессирующей ХСН, показал результаты, которые указывают на улучшение таких параметров, как гемодинамика, уровень нейрогормонов и клинические исходы после повторного применения левосимендана (1).

J.N. Nanas et al. установили, что после 24-часовой инфузии левосимендана (0,2 мг/кг/мин) с последующими повторными 24-часовыми инфузиями в той же дозировке 1 раз в 2 недели наблюдалась более высокая выживаемость пациентов (45-дневная выживаемость составила 6 против 61%; p = 0,0002) (13).

Правожелудочковая ЗСН: в исследованиях установлено, что снижалась постнагрузка на ПЖ, улучшалась систолическая и диастолическая функция ПЖ (1,14).

Основываясь, на медицинских исследованиях, мы используем левосимендан у собак и кошек при следующих состояниях: рефрактерные пациенты с лево- и правосторонней ЗСН, со значимо сниженной систолической функцией ЛЖ и/или ПЖ, пациенты с неконтролируемым асцитом (правосторонняя ЗСН на фоне заболевания левых камер сердца, лёгочной прекапиллярной гипертензии, смешанной этиологии), острая декомпенсированная ЗСН, не отвечающая на стандартную терапию КОЛ.

Противопоказнием являются: гемодинамически значимые обструкции выносящих трактов и стенозы клапанного аппарата, активно препятствующие выбросу крови из желудочков, тяжёлая почечная недостаточность, значимая гипотония, значимые желудочковые тахикардии, нескорректированные гипокалиемия и гиповолемия.

Дозы и кратность введения используются, исходя из медицинских исследований: 1 р/2-3 нед. в/в в условиях стационара с мониторингом АД, ритма. Собакам: 6-12 мкг/кг/первые 10 мин., далее 0,1-0,2 мкг/кг/мин 23 ч.50 мин. Кошкам: 0,2 мкг/кг/мин. 1 час, далее 0.1 мкг/кг/мин 23 часа.

Бозентан – неселективный антагонист эндотэлеиновых рецепторов ЕТа и ЕТв, вазодилятор. Снижает лёгочное и системное сосудистое сопротивления, повышает сердечный выброс, не увеличивая ЧСС.

Эндотелеин индуцирует рост фиброза, клеточную пролиферацию, гипертрофию и ремоделирование миокарда. При лёгочной гипертензии и сердечной недостаточности у людей рост эндотелина корректирует с тяжёлым прогнозом.

Биодоступность бозентана при приёме внутрь составляет около 50%, приём пищи не влияет на биодоступность, метаболизируется в печени, выводится в основном с желчью через кишечник. Менее 3% обнаруживается в моче. На почки не оказывает негативного воздействия.

В связи с особенности метаболизма и гемодинамических эффектов, при применении бозентана имеются противопоказания: средняя тяжёлая печёночная недостаточность и выраженная артериальная гипотензия, а также дети до 3-х лет, беременность и лактация (недостаточно клинических исследований).

С осторожностью применяют при клинически значимой задержке жидкости (независимо от массы тела), при вено-окклюзивном заболевании лёгких с признаками отёка лёгких, тяжёлых формах ХОБЛ.

В медицине человека при лёгочной гипертензии различного генеза при применении бозентана наблюдают улучшение толерантности к нагрузкам, уменьшение клинических проявлений.

Лёгочная артериальная гипертензия у собак, как и у людей — сложный синдром, который поражает лёгочное кровообращение и правые отделы сердца. Прогрессирование ЛАГ является фактором, ухудшающим прогноз, и связано со снижением выживаемости и качества жизни.

Согласно консенсусу ACVIM 2019 по ЛГ (16), ЛАГ классифицируется на 6 групп:

1 – первичная (идиопатическая, наследственная, вызванная токсинами, врождёнными СЛ шунтами, васкулитами, вено-окклюзивными заболеваниями лёгких, гемангиоматозом);

2 – вызванная заболеваниями левых камер сердца;

3 – вторичная к респираторным заболеваниям и/или ими вызванной гипоксией;

4 – лёгочные эмболы, тромбоэмболы;

5 – паразитарные заболевания (дирофилляриоз, ангиостронгилёз);

6 – многофакторные или невыясненные механизмы развития.

 

Традиционное лечение включает ингибиторы ФДЭ 5 (силденафил или тадалафил) и и комбинацию с пимобенданом (ингибитор ФДЭ 3).

На терминальных стадиях такое лечение может оказаться недостаточным и не сможет контролировать все симптомы (одышка, непереносимость физических нагрузок, асцит, обмороки).

В исследовании на базе клиники «Белый Клык» Д. Олейниковым (15) были ретроспективно проанализированы пациенты с тяжёлой лёгочной гипертензией и дополнительным лечением бозентаном (ингибитором эндотелина-1), который, как полагают, улучшает прогноз и исход у больных собак.

Было изучено 23 собаки, принадлежавшие клиентам, с рефрактерной лёгочной гипертензией различной этиологии, уже получавшие силденафил, и с симптомами одышки, обморока, асцита и слабости. Диагноз был поставлен на основании ЭХОКГ-исследования и анализа истории болезни в соответствии с консенсусными заявлениями ACVIM по лёгочной гипертензии (16).

Чтобы определить эффективность бозентана, основываясь на его

длительном воздействии и лабораторных данных на животных, собак разделили пациентов на две группы:

1 — собаки, получавшие лечение менее двух недель (n = 9);

2 — собаки, получавшие лечение в течение более длительного периода (n = 14).

Результаты: Во 2-й группе наблюдалось значительное улучшение состояния при асците (9/14), одышке (14/14), обмороках (13/14), активности (10/14).

Медиана выживаемости в 1—й группе составила 5 дней, во 2-й — 5 месяцев.

ЭХОКГ показала положительную динамику TAPSE, соотношения ЛВ/ПВЛА и индекса растяжимости ПВЛА, а также уменьшение диаметра ПЖ и скорости ТКР после 2 недель лечения.

Дозы бозентана для собак используются эмпирически, основываясь на исследованиях по токсичности у собак (?) 6-12 мг/кг каждые 12 часов.

 

Список литературы:

  1. Левосимендан: клинические данные, практическое применение и перспективы* M.S. Nieminen, S. Fruhwal, L.M.A. Heunks, P.K. Suominen, A.C. Gordon, M. Kivikko, P. Pollesello, 2014.
  1. Follath F., Cleland J.G., Just H. et al. Efficacy and safety of intravenous levosimendan compared with dobutamine in severe lowoutput heart failure (the LIDO study): a randomized double-blind trial // Lancet. 2002. V. 360. P. 196–202.
  2. Nieminen M.S., Akkila J., Hasenfuss G. et al. Hemodynamic and neurohumoral effects of continuous infusion of levosimendan in patients with congestive heart failure // J. Am. Coll. Cardiol. 2000. V. 36. P. 1903–1912.
  3. Slawsky M.T., Colucci W.S., Gottlieb S.S. et al. Acute hemodynamic and clinical effects of levosimendan in patients with severe heart failure. Study Investigators // Circulation. 2000. V. 102. P. 2222–2227.
  4. Kivikko M., Lehtonen L., Colucci W.S. Sustained hemodynamic effects of intravenous levosimendan // Circulation. 2003. V. 107. P. 81–86.
  5. Packer M., Colucci W., Fisher L. et al. Effect of levosimendan on the short-term clinical course of patients with acutely decompensated heart failure // JACC Heart Fail. 2013. V. 1 P. 103–111.
  6. Moiseyev V.S., Poder P., Andrejevs N. et al. Safety and efficacy of a novel calcium sensitizer, levosimendan, in patients with left ventricular failure due to an acute myocardial infarction. A randomized, placebo-controlled, double-blind study (RUSSLAN) // Eur. Heart J. 2002. V. 23. P. 1422–1432.
  7. Packer M., Colucci W.S., Fisher L. et al. Development of a comprehensive new endpoint for the evaluation of new treatments for acute decompensated heart failure: results with levosimendan in the REVIVE 1 study // J. Card. Fail.: Abstracts From the 7th Annual Scientific Meeting of the Heart Failure Society of America. 2003. V. 9. P. 61.
  8. Bergh C.H., Andersson B., Dahlstrom U. et al. Intravenous levosimendan vs. dobutamine in acute decompensated heart failure patients on beta-blockers // Eur. J. Heart Fail. 2010. V. 12. P. 404–410.
  9. Mebazaa A., Nieminen M.S., Packer M. et al. Levosimendan vs dobutamine for patients with acute decompensated heart failure: the SURVIVE Randomized Trial // JAMA. 2007. V. 297. P. 883–891.
  10. Lilleberg J., Laine M., Palkama T. et al. Duration of the haemodynamic action of a 24-h infusion of levosimendan in patients with congestive heart failure // Eur. J. Heart Fail. 2007. V. 9. P. 75–82
  11. de Lissovoy G., Fraeman K., Teerlink J.R. et al. Hospital costs for treatment of acute heart failure: economic analysis of the REVIVE II study // Eur. J. Health Econ. 2010. V. 11. P. 185–193.
  12. Nanas J.N., Papazoglou P., Tsagalou E.P. et al. Efficacy and safety of intermittent, long-term, concomitant dobutamine and levosimendan infusions in severe heart failure refractory to dobutamine alone // Am. J. Cardiol. 2005. V. 95. P. 768–771.
  13. Poelzl G., Zwick R.H., Grander W. et al. Safety and effectiveness of levosimendan in patients with predominant right heart failure // Herz. 2008. V. 33. P. 368–373.
  14. D. Oleynikov Retrospective analyze of bosentan treatment in dogs with severe pulmonary hypertension//ACVIM forum research abstract program, JVIM, 2023.
  15. ACVIM consensus statement guidelines for the diagnosis, classification, treatment, and monitoring of pulmonary hypertension in dogs, Carol Reinero, Lance C Visser, Heidi B Kellihan , Isabelle Masseau , Elizabeth Rozanski , Cécile Clercx , Kurt Williams , Jonathan Abbott , Michele Borgarelli , Brian A Scansen
Меню