Тезисы III Ветеринарного нефрологического конгресса
2 – 3 октября 2024 г. Москва, отель «Милан»
Надежда Сергеевна Крутицкая
нефролог клиники «Ветерритория», г. Москва
Множественная лекарственная устойчивость бактерий приобретает катастрофические масштабы. Бактерии совершенствуют «средства защиты» от уже имеющихся и новых антибиотиков, истощая резервы фармацевтической химии. Однако, удивительным образом выяснилось, что многие бактерии «забыли» о существовании популярных ранее антибактериальных средств. Их широкое применение в своё время привело к тому, что бактерии смогли выработать механизмы множественной лекарственной устойчивости, и от применения этих уже не эффективных антибактериальных средств пришлось отказаться. Тем более, что фармацевтическая химия предложила новые, более эффективные лекарственные средства. Некоторые средства показали токсичность и побочные реакции, их заменили на менее токсичные и более эффективные препараты. Дефицит исследований в области фармакокинетики и фармакодинамики и некорректно определённая область применения исключила эти лекарственные средства из клинической практики. Однако в современных условиях исследователи и клиницисты всё чаще обращаются к ранее разработанным препаратам, например таким, как нитроксолин, нитрофурантоин, препараты группы сульфаниламидов.
1.Нитроксолин (торговое название 5 – НОК) – 5 – нитро-8 – хинолинол. Относится к группе оксихинолинов. Препарат оказывает бактериостатическое действие за счёт селективного ингибирования синтеза бактериальной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Способен повреждать цитоплазматическую мембрану и снижать адгезию уропатогенных штаммов к клеткам эпителия мочевыводящих путей.
Нитроксолин действует как на грамположительные, так и на грамотрицательные микроорганизмы: Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Enterococcus faecalis, Corynebacterium diphtheriae, Bacillus subtilis, Escherichia coli, Neisseria gonorrhoeae, Proteus spp., Klebsiella spp., Salmonella spp., Enterobacter spp.
Активен в отношении Mycobacterium tuberculosis, Trichomonas vaginalis, некоторых видов грибков (Candida spp., дерматофитов, плесени и некоторых возбудителей глубоких микозов).
Его несомненным плюсом является то, что он редко вырабатывает резистентность у бактерий. В одном из исследований было выявлено, что созданные in vivo мутанты бактерий, устойчивых к нитроксолину, обладают сниженной метаболической активностью, что отражается на их способности к делению и увеличению популяции.
Исследование, посвящённое эффективности нитроксолина, как ингибитора металло-β-лактамаз (MBL). Грам. отрицательные бактерии, синтезирующие карбамепеназу (MBL) представляют собой серьёзную проблему из-за формирования множественной лекарственной устойчивости. Исследователи показали, что сочетание нитроксолина и карбапенемов имеет довольно интересные перспективы. Однако не стоит широко использовать эту комбинацию, так как её эффективность и безопасность требует дальнейшего изучения.
Интересно показал себя нитроксолин и в лечении болезни Лайма. Доказана его эффективность в стационарной фазе терапии этого заболевания. Также авторы сделали предположение, что нитроксолин, обладая хелатирующими свойствами, способен разрушать биопленки. Это делает его незаменимым препаратом в терапии хронических рецидивирующих уроциститов.
В ряде исследований выявлена противоопухолевая активность нитроксолина, который способен подавлять активность белка, обладающего ангиогенной активностью (метионинаминопептидазы 2-го типа (MetAP2)). Механизм действия нитроксолина исследовали не только in vitro, но и in vivo. Известно, что ангиогенез, или пролиферация, миграция и инвазия эндотелиальных клеток для формирования капилляров, играет важную роль в росте опухоли и метастазировании. Таким образом открывается и противоопухолевый потенциал нитроксолина.
Но любой препарат имеет свои ограничения в применении, а также способен вызывать нежелательные побочные реакции.
Побочные эффекты:
Гастроинтестинальные симптомы: тошнота, рвота, потеря аппетита; в единичных случаях — нарушения функции печени.
Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд.
Неврологические нарушения: атаксия, головная боль, парестезии, полиневропатия; при длительном применении описан случай развития неврита глазного нерва.
Сердечно-сосудистая система: в единичных случаях — тахикардия.
Противопоказания:
Нарушения функции почек, сопровождающиеся олиго- или анурией
Тяжелые заболевания печени
Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, что ограничивает применение препарата у кошек
Катаракта
Неврологические заболевания
Беременность, лактация
Повышенная чувствительность к препаратам холинового ряда.
К сожалению, информации о применении препарата у животных очень мало. Но редкий опыт использования в ветеринарной практике говорит о плохой переносимости препарата кошками, у которых часто развиваются гастроинтестинальные симптомы. Ограничено применение у собак. Область применения: бактериальные уроциститы, вызванные бактериальной флорой с МЛУ. Нитроксолин и препараты с его содержанием не являются препаратами первого выбора.
- Нитрофурантоин (фурадонин).
Синтетическое противомикробное средство широкого спектра действия. Обладает бактерицидным действием.
Механизм действия связан с восстановлением фурадонина в активный промежуточный метаболит, который повреждает рибосомальные протеины, нарушает синтез белка, ДНК, РНК. В высоких дозах нарушает проницаемость клеточной мембраны бактерий.
Активен в отношении грамположительных аэробных бактерий: Staphylococcus spp., Streptococcus spp.; грамотрицательных аэробных бактерий: Escherichia coli, Enterobacter spp., Klebsiella spp., Shigella spp. Слабо активен в отношении Enterococcus spp., грибов рода Candida. Не активен в отношении Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.
Большинство штаммов Proteus и Serratia устойчивы к фурадонину.
Нитрофурантоин чаще используется в ветеринарной практике по сравнению с нитроксолином для лечения инфекций мочевыводящих путей. Однако, у нас всё ещё недостаточно знаний о фармакокинетике из-за отсутствия стандартизированных исследований. Применение у животных ограничено из-за токсичности и развития частых побочных эффектов.
Побочные эффекты
Побочные эффекты включают тошноту, рвоту, диарею, анорексию
Моча может приобретать ржаво-жёлто-коричневый цвет.
У людей регистрировались как побочные эффекты применения нитрофурантоина респираторные заболевания и периферическая нейропатия.
О респираторных проблемах у животных не сообщалось, но наблюдалась невропатия.
у собак; Риск может быть выше, если имеется почечная недостаточность.
В медицине человека описывается развитие лейкопении, гранулоцитопении, агранулоцитоза, тромбоцитопении, гемолитическая анемии. Эти изменения имеют обратимый характер.
Возможно развитие аллергических реакций: крапивница, отёк Квинке, кожный зуд, сыпь; очень редко — анафилактический шок.
Прочие: лекарственная лихорадка, артралгия, возможны гриппоподобные симптомы, суперинфекция мочеполового тракта, чаще вызываемая синегнойной палочкой.
Противопоказания к применению
Выраженные нарушения выделительной функции почек, почечная недостаточность, олигурия
Недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы
Беременность
Ранний детский возраст
Повышенная чувствительность к нитрофурантоину
Сердечная недостаточность II–III стадии (человек)
Хронический гепатит, тяжелая печеночная недостаточность
Лактация.
Особые указания
Риск развития периферической невропатии увеличивается у больных с анемией, сахарным диабетом, нарушением электролитного баланса, недостаточностью витаминов группы B, выраженной почечной недостаточностью.
Лекарственное взаимодействие
Нитрофурантоин не назначают в комбинации с препаратами, вызывающими нарушения функции почек.
При одновременном применении препараты, блокирующие канальцевую секрецию, уменьшают антибактериальный эффект нитрофурантоина (за счёт снижения концентрации нитрофурантоина в моче) и увеличивают его токсичность (повышается концентрация в крови).
Одновременное применение налидиксовой кислоты и антацидов, содержащих магния трисиликат, уменьшает антибактериальный эффект нитрофурантоина.
Нитрофурантоин несовместим с фторхинолонами.
Ряд проведённых исследований показал безопасность применения препарата у собак.
Доза нитрофурантоина в дозу 4,4–5 мг/кг каждые 8 часов, рекомендации ISCAID.
Была так же доказана эффективность приема нитрофурантоина у собак с рецидивирующим уроциститом.
Были выявлены штаммы Proteus spp, устойчивые к нитрофурантоину, что в очередной раз доказывает необходимость контроля назначения и приёма антибактериальных средств.
Нитрофурантоин безопасен для применения у собак. Острожное применение у кошек (мало данных). Препарат должен оставаться в группе резервных препаратов, которые используются при тяжёлых рецидивирующих уроциститах.
- Сульфаниламидные препараты:
В ветеринарной практике применяется большое количество сульфаниламидных препаратов, но преимущественно у сельскохозяйственных животных. В практике мелких домашних животных мы чаще используем сульфадиметоксин, сульфадиазин, сульфаметоксазол и триметоприм.
Сульфаниламиды действуют бактериостатически, то есть временно подавляют способности микроорганизмов к размножению. Исключение составляет сульфаметоксазол и триметоприм (бисептол). Препараты совместно с триметопримом снижают риск развитии резистентности при применении сульфаниламидов, которые в монорежиме часто стимулируют развитие множественной лекарственной устойчивости у бактерий. В медицине человека используется сочетание триметоприм – сульфаметоксазол, в ветеринарной медицине – сульфадиазин – триметоприм.
Сульфаниламиды обладают активностью при инфекциях, вызванных грамположительными и грамотрицательными бактериями, некоторыми простейшими, хламидиями.
Их действие связано главным образом с нарушением образования микроорганизмами фолиевой и дигидрофолиевой кислот и других веществ, в молекулу которых входит парааминобензойная кислота. Механизм действия связан со структурным сходством сульфаниламидного фрагмента с пара-аминобензойной кислотой (ПАБК).
Для получения терапевтического эффекта их необходимо назначать в дозах, достаточных для предупреждения возможности использования микроорганизмами парааминобензойной кислоты, содержащейся в тканях. Приём сульфаниламидных препаратов в недостаточных дозах или слишком раннее прекращение лечения может привести к появлению устойчивых штаммов возбудителей, не поддающихся в дальнейшем действию сульфаниламидов. Большинство клинически значимых бактерий в настоящее время устойчивы к сульфаниламидам.
Показания. В медицине человека рекомендуется применять сульфаниламиды при инфекции мочевыводящих путей при уровне резистентности бактерий в регионе <20%: сальмонеллёз, стафилококковые инфекции, вызванные MRSA.
В ветеринарной медицине таких рекомендаций нет.
Препараты:
Сульфадиазин. Входит в состав мазей, а также препарата Сульф (сульфадиазин – триметоприм). Такое сочетание снижает риск формирования резистентной флоры.
Препарат необходимо хранить в плотно закрытой таре, защищённой от света, и при комнатной температуре. Стабильность составных рецептур не оценивалась.
Доза для собак и кошек
- 100 мг/кг в/в внутрь (нагрузочная доза), затем 50 мг/кг каждые 12 ч в/в или перорально
Сульфадиметоксин (сульфадиметоксин, сульгин)
Доза для собак и кошек
- 55 мг/кг перорально (загрузочная доза), затем 27,5 мг/кг каждые 12 ч перорально
Противопоказания.
Гиперчувствительность
Почечная недостаточность
Печёночная недостаточность
Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы
Беременность, лактация, новорождённые
Побочные эффекты:
Со стороны желудочно – кишечного тракта: анорексия, рвота, тошнота, диарея, глоссит (люди), стоматит (люди), гепатотоксичность, панкреатит
Кровь: анемия, тромбоцитопения, гиперкалиемия
Мочевыводящая система: интерстициальный нефрит
Нервная система: депрессия, судороги, атаксия
Гипотиреоз. Сульфаниламиды снижают концентрацию тироксина (Т4) у собак после 6 недель лечения
Аллергические реакции, тип II и гиперчувствительность III типа
Артропатия, анемия, тромбоцитопения, гепатопатия,
Сухой кератоконъюнктивит, дерматиты
Собаки могут быть более чувствительны к сульфаниламидам, чем другие животные, потому что у собак отсутствует способность ацетилировать сульфаниламиды до метаболитов. Другие, более токсичные метаболиты могут сохраняться.
Предостережения.
При терапии сульфаниламидами необходимо контролировать клинический анализ крови, печёночные трансаминазы, азотемию, электролиты. Регулярно проводить осмотры из-за риска развития нейротоксических, аллергических реакций и дерматитов.
Необходимо учитывать, что некоторые лекарственные препараты, в молекулу которых входит остаток парааминобензойной кислоты (например, новокаин), могут оказывать выраженное антисульфаниламидное действие.
Важно хранить сульфаниламиды в закрытой таре, в тёмном месте.
Лекарственное взаимодействие
Сульфаниламиды повысят метаболизм циклоспорина, это приводит к снижению концентрации в плазме. Метенамин метаболизируется до формальдегида, который может образовывать комплекс и выпадать в осадок с сульфаниламидами.
Список литературы:
- Proschak, Anna & Martinelli, Giada & Frank, Denia & Rotter, Marco & Brunst, Steffen & Weizel, Lilia & Burgers, Luisa & Fürst, Robert & Proschak, Ewgenij & Sosič, Izidor & Gobec, Stanislav & Wichelhaus, Thomas. (2021). Nitroxoline and its derivatives are potent inhibitors of metallo-β-lactamases. European Journal of Medicinal Chemistry. 113975. 10.1016/j.ejmech.2021.113975.
- Deschner F, Risch T, Baier C, Schlüter D, Herrmann J, Müller R. Nitroxoline resistance is associated with significant fitness loss and diminishes in vivo virulence of Escherichia coli. Microbiol Spectr. 2024 Jan 11;12(1). doi: 10.1128/spectrum.03079-23. Epub 2023 Dec 8. PMID: 38063385; PMCID: PMC10782962.
- Alvarez-Manzo, Hector S.1; Zhang, Yumin1; Zhang, Ying2, Nitroxoline Drug Combinations Are More Active Than Lyme Antibiotic Combination and Can Eradicate Stationary-Phase Borrelia burgdorferi. Infectious Microbes & Diseases 4(3): p 124-130, September 2022. | DOI: 10.1097/IM9.0000000000000096
- Мюррей, О., Борозда, Э., Граник, Дж., Меркель, Л. и Лулич, Дж. (2023), Безопасность и эффективность ночного применения нитрофурантоина в качестве профилактики у собак с рецидивирующими инфекциями мочевыводящих путей: 13 случаев (2015–2021). J Small Anim Pract, 64: 477–48
- Лейин А.С., Хартманн Ф. и Вивиано К. (2021), Введение нитрофурантоина собакам с инфекциями нижних мочевыводящих путей: 14 случаев (2013–2019). J Small Anim Pract, 62: 42–48.
- Carl Ekstrand, Peter Michanek, Matilda Salomonsson, Cecilia Tegner, Lena Pelander, Nitrofurantoin plasma- and urine exposure in eight healthy beagle dogs following standard nitrofurantoin dosing regimen,Research in Veterinary Science,Volume 152,2022,Pages 150-155,ISSN 0034-5288,https://doi.org/10.1016/j.rvsc.2022.08.005.
- Mohamed Adel Tantawy, Hassan Mohamed Elsabbagh, Noha Mohamed Saleh, Modified release, enriched biocompatibility, and enhanced oral bioavailability as precious features of nitrofurantoin-loaded polymeric nanoparticles,Journal of Drug Delivery Science and Technology, Volume 101, Part A,2024,106130,ISSN 1773-2247,https://doi.org/10.1016/j.jddst.2024.106130.(https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1773224724007998)
- Rixt A. Wijma, Fiona Fransen, Anouk E. Muller, Johan W. Mouton, Optimizing dosing of nitrofurantoin from a PK/PD point of view: What do we need to know? Drug Resistance Updates, Volume 43, 2019, Pages 1-9, ISSN 1368-7646,