Пенициллины – что нужно знать ветеринарному врачу, назначая их

Тезисы III Ветеринарного нефрологического конгресса
2 – 3 октября 2024 г. Москва, отель «Милан»

Людмила Абрамовна Серёжина
руководитель отделения терапии клиники «Биоконтроль», г. Москва

Пенициллины – первые антибиотики, применяемые в медицинской практике, начиная с 1940-х годов. Достаточно широкий спектр использования при различных инфекционных патологиях, в сочетании с высоким терапевтическим индексом, позволяет пенициллинам оставаться одними из самых часто назначаемых антибактериальных препаратов.

Пенициллины относят к группе β-лактамных антибиотиков, молекулы которых содержат β-лактамное кольцо

Все препараты группы пенициллинов оказывают бактерицидное действие, нарушая синтез компонентов клеточной стенки делящихся микроорганизмов. Выводятся в неизменённом виде, преимущественно почками. Многие пенициллины разрушаются микроорганизмами, продуцирующими фермент пенициллиназу (бета-лактамазу), в связи с чем комбинируются с клавулановой кислотой и сульбактамом, ингибиторами бета-лактамазы.

Природные пенициллины – бензилпенициллин (пенициллин G), феноксиметилпенициллин (пенициллин V) и фенетициллин, активны в основном против грамположительных бактерий, но показывают ограниченное действие против грамотрицательных бактерий, подвержены разрушению беталактамазами.

Пенициллин G и его пероральные аналоги (например, пенициллин V) активны против аэробных и анаэробных грамположительных бактерий и, за некоторыми исключениями (Haemophilus и Neisseria spp и штаммы Bacteroides , отличные от B. fragilis), неактивны против грамотрицательных организмов в обычных концентрациях.  Обычно чувствительны in vitro к пенициллину G стрептококки, пенициллин-чувствительные стафилококки, Trueperella (ранее Arcanobacterium) pyogenes, Clostridium spp, Erysipelothrix rhusiopathiae, Actinomyces bovis , Leptospira Canicola, Bacillus anthracis , Fusiformis nodosus и Nocardia spp.(1,2)

Полусинтетические пенициллины — широкий спектр действия, чувствительны к бета-лактамазам, активны против многих грамположительных и грамотрицательных бактерий.  Многие представители этой группы кислотоустойчивы и вводятся либо перорально, либо парентерально. Из тех, что используются в ветеринарии, наиболее известны аминопенициллины — например, ампициллин и амоксициллин. Активны против Staphylococcus, Streptococcus, Trueperella, Clostridium, Escherichia, Klebsiella, Shigella, Salmonella, Proteus и Pasteurella.  Сочетание ингибиторов бета-лактамаз и пенициллинов широкого спектра действия заметно расширяет спектр и эффективность как против грамположительных, так и против грамотрицательных патогенов, как пример – амоксициллин, потенцированный клавулонатом.

Мециллинам, или аминоциллин, менее активен, чем ампициллин, против грамположительных бактерий, но очень активен против многих кишечных организмов (кроме Proteus spp), которые не вырабатывают бета-лактамазы.(1,2)

Некоторые полусинтетические пенициллины широкого спектра действия чувствительны к бета-лактамазам, также активны против Pseudomonas aeruginosa, некоторых видов Proteus spp и даже, в некоторых случаях, штаммов Klebsiella, Shigella и Enterobacter spp, в частности карбоксипенициллины ( тикарциллин) и уреидопенициллины ( пиперациллин).

Активность пенициллинов в отношении грамположительной и анаэробной микрофлоры (1)

Грамотрицательная активность пенициллинов (1)

Большинство пенициллинов в водном растворе быстро всасываются при парентеральном введении, однако, в виде суспензии растительных масел неорганические соли пенициллина или в виде труднорастворимых органических солей (например, прокаинпенициллин G и бензатинпенициллин G) при парентеральном введении всасывание замедляется. Хотя длительное всасывание приводит к более длительному сохранению концентраций препарата в плазме и тканях, пиковые концентрации могут быть недостаточно высокими, а эффективность препарата низкой. (8)

В ветеринарной медицине мелких домашних животных наибольшее применение получили полусинтетические аминопенициллины – ампициллин и амоксициллин. Спектр действия этих двух пенициллинов сходный, но преимущество амоксициллина в лучшей биодоступности при приёме внутрь, которая не снижается при приёме с пищей. В отличие от амоксициллина, приём ампициллина с пищей значительно снижает его всасывание в кишечнике. (8,60)

Большая часть (60–90%) парентерально вводимого пенициллина выводится с мочой в течение короткого времени (например, до 90% пенициллина G в течение 6 часов), что приводит к высоким концентрациям в моче. Примерно 20% почечной экскреции происходит посредством клубочковой фильтрации и ~80% посредством активной канальцевой секреции. Анурия может увеличить период полувыведения пенициллина G (обычно ~30 мин) до 10 часов.

Полусинтетические пенициллины широкого спектра действия также выводятся с желчью

Пенициллины, как правило, имеют очень короткие периоды полувыведения, например, ~90% амоксициллина у собак выводится в течение 4 часов, следовательно, предполагает интервал введения 8 часов.

На фармакокинетику препаратов могут влиять вид, физиологическое состояние (например, беременность), формула препарата, доза, путь и частота введения. Нужно отметить, что биодоступность и фармакокинетика медицинских дженериков у животных не исследовалась.

С учётом низкой токсичности пенициллинов, корректировка дозы из-за возраста или заболевания, как правило, не требуется, за исключением пациентов с тяжёлым повреждением почек

У пациентов со значительным нарушением функции почек снижен почечный клиренс потенцированного пенициллина, что приводит к более высоким концентрациям в сыворотке по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, поэтому рекомендуется коррекция дозы потенцированного пенициллина (снижение дозы или уменьшение частоты введения) у пациентов со снижением СКФ <30 мл/мин.

Накопление ампициллина может происходить более чем через 48 часов после введения.  У собак с тяжёлой азотемией (креатинин> 4 мг/дл или> 350 мкмоль/л) после введения однократной дозы ампициллина 22 мг/кг сообщалось о более медленном клиренсе и повышенных концентрациях ампициллина в плазме. В таких случаях можно увеличить интервал введения с сохранением разовой дозы. При необходимости добиться быстрого достижения концентрационного пика антибиотика в плазме, вводят 2 терапевтические дозы с обычным интервалом, далее при сохранении дозы интервал между введениями увеличивают. (4,5)

Необходимость корректировки дозы пенициллинов у кошек с ХБП на сегодняшний день не рекомендована, так как эта группа антибиотиков считается «вероятно безопасной». (3)

Однако у кошек с ХБП с азотемией было выявлено изменение фармакокинетики амоксициллин-клавулановой кислоты по сравнению с кошками с ХБП без азотемии, также оценивалась частота возникновения побочных эффектов от применения препарата. Концентрация амоксициллина в сыворотке была выше, а концентрация амоксициллина в моче была ниже в группе кошек с азотемией, и каждая из них положительно и отрицательно коррелировала с креатинином соответственно. Не было никакой статистической разницы в концентрации клавулановой кислоты в сыворотке или моче между группами; однако, группа с азотемической ХБП имела тенденцию к более высоким уровням в сыворотке, чем группа без азотемии. (9)

Побочные эффекты при применении пенициллинов встречаются редко, к ним относится аллергическая реакция как следствие образования пенициллоевой кислоты, возможна перекрёстная аллергическая реакция с другими пенициллинами и цефалоспоринами.

Гиперчувствительность проявляется кожными реакциями, ангионевротическим отёком, лекарственной лихорадкой, васкулитом, эозинофилией и анафилаксией.

В редких случаях возможно развитие гемолитической анемии, нейтропении, агранулоцитоза, лейкопении, лимфаденопатии.

При пероральном приёме — анорексия, рвота, диарея, пролиферация резистентной микрофлоры.

Высокие дозы или длительное применение у собак может привести к нейротоксичности. Также у собак были отмечены тахипноэ, диспноэ, тахикардия. (10,8,5,7)

Хотя пенициллины не являются гепатотоксичными, их применение может влиять на уровень печёночных ферментов в лабораторных тестах сыворотки крови. Также возможен ложноположительный тест на глюкозу и белок в моче. (10,8)

Почечная канальцевая секреция пенициллинов задерживается в присутствии салицилатов, фенилбутазона, сульфаниламидов и других слабых кислот.  Пероральные пенициллины усиливают действие антикоагулянтов, снижая выработку витамина К кишечной флорой. Прокаин в прокаин пенициллине G метаболизируется до парааминобензойной кислоты (ПАБК), которая может инактивировать сульфаниламидные противомикробные препараты. Ампициллин и пенициллин G не должны смешиваться с другими препаратами и растворами. (8)

Список литературы:

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства, издание 14-е, Москва, 2002 г
2. Кукес В.Г. Клиническая фармакология: Уч./Науч. ред. А.З. Байчурина. 2 изд., перераб. и Москва,  1999
3. Albarellos G.A., Landoni M.F. Current Concepts on the Use of Antimicrobials in Cats. Vet. J. 2009;180:304–316.
4. Aloy B., Launay-Vacher V., Bleibtreu A., Bortolotti P., Faure E., Filali A., Gauzit R., Gilbert M., Lesprit P., Mahieu R., et al. Antibiotics and Chronic Kidney Disease: Dose Adjustment Update for Infectious Disease Clinical Practice. Méd. Mal. Infect. 2020;50:323–331.
5. Francesca De Santis, Andrea Boari, Francesco Dondi,and Paolo Emidio Crisi. Drug-Dosing Adjustment in Dogs and Cats with Chronic Kidney Disease, Published online 2022 Jan 21. doi: 10.3390/ani12030262
6. Steeve Giguère DVM, PhD, DACVIM,, John F. Prescott MA, VetMB, PhD,, Patricia M. Dowling DVM, MS, DACVIM, DACVCP, Antimicrobial Therapy in Veterinary Medicine, Copyright © 2013 John Wiley & Sons, Inc.
7. Craig E. Greene, DVM, MS, DACVIM, INFECTIOUS DIESEASES OF THE DOG AND CAT, FOURTH EDITION Copyright © 2012, by Saunders, an imprint of Elsevier Inc.
8. Melissa A. Mercer, DVM, MS, DACVIM-LA, Use of Penicillins in Animals, Reviewed/Revised Sept 2022
9. Monaghan K.N., Labato M.A., Papich M.G. Ampicillin Pharmacokinetics in Azotemic and Healthy Dogs. J. Vet. Intern. Med. 2021;35:987–992.
10. Plumb D.C. Plumb’s Veterinary Drug Handbook. 8th ed. Volume 93. Wiley-Blackwell; Hoboken, NJ, USA: 2015.
11. Sparkes A.H., Caney S., Chalhoub S., Elliott J., Finch N., Gajanayake I., Langston C., Lefebvre H.P., White J., Quimby J. ISFM Consensus Guidelines on the Diagnosis and Management of Feline Chronic Kidney Disease. J. Feline Med. Surg. 2016;18:219–239.